背景：
故事發生在前作《使命召喚4現代戰爭》的劇情之後5年。此時，俄羅斯已經被極端民主主義分子控制，扎卡耶夫也被宣傳成了新的俄羅斯英雄。與扎卡耶夫有密切關聯的恐怖主義者弗拉基米爾·馬卡洛夫掌控了俄羅斯激進恐怖組織，世界再次不安定起來。為了應對嚴峻的國際形勢，英國空降特勤隊、美國中央情報局、美國海豹突擊隊等部門聯合成立了“141特戰隊”，前作的主角“肥皂”則成為141特戰隊的隊長。
美軍劇情：
在美軍劇情中，玩家可以控制三個人。一位是約瑟夫艾倫，一位是詹姆斯拉米雷斯，另一位是在空間站裡的宇航員。
遊戲開始時，玩家控制的是隸屬於美國第75遊騎兵團的約瑟夫艾倫，在阿富汗執行行動。後由於其表現優秀，被謝佛德將軍招募加入了141特戰隊，並指定為美國中央情報局潛伏在馬卡洛夫極端組織的臥底。
隨後，艾倫在馬卡洛夫的組織下到扎卡耶夫國際機場實行恐怖襲擊，向平民掃射。但隨後艾倫的身份暴露，在從機場撤退時被馬卡洛夫殺死。馬卡洛夫以此為“訊息”，將責任推到美國身上。果然俄羅斯方面在機場事件調查之後認為這起恐怖襲擊與美國有關。之後俄羅斯利用ACS模組癱瘓了美軍衛星網路，並且海陸空三管其下，發動對美國的戰爭。
此時，玩家開始控制第75遊騎兵團的二等兵詹姆斯拉米雷斯，跟隨福利中士的領導，在華盛頓附近抵抗俄羅斯精銳部隊。戰鬥中，拉米雷斯所在小隊遭到伏擊，陷入危機。此時的視角轉向太空，玩家控制一名在空間站執行任務的宇航員，在太空中“觀看”了一枚原子彈高大氣層爆炸的情景，隨後空間站被原子彈產生的衝擊波擊毀，宇航員也不幸陣亡。而原子彈爆炸後產生的強電磁脈衝讓美國東部地區所有電子儀器全部癱瘓。
拉米雷斯所在的部隊戲劇性地得救。然而，美國空軍誤以為華盛頓已經失守，準備對華盛頓發動空襲，拉米雷斯的部隊趁俄軍載具癱瘓之際重奪美國白宮，發射了訊號彈，使美國空軍終止了空襲任務。
