樓蘭古國消失的原因還是一個未解之謎。有幾個相關的說法如下：
說法一：樓蘭消失於戰爭。公元五世紀後，樓蘭王國開始衰弱，北方強國入侵，樓蘭城破，後被遺棄。
說法二：樓蘭衰敗於乾旱、缺水，生態惡化，上游河水被截斷後改道，人們不得不離開樓蘭。樓蘭曾頒佈過迄今為止發現的世界上最早的環境保護法律。
說法三：由於中亞遊牧民族侵入，導致本土文化被毀滅，當地的居民逃往他方，樓蘭隨後就走向了衰亡。
說法四：樓蘭被生物入侵打敗。一種從兩河流域傳入的螻蛄昆蟲，在樓蘭沒有天敵，生活在土中，能以樓蘭地區的白膏泥土為生，成群結隊地進入居民屋中，人們無法消滅它們，只得棄城而去。
說法五：樓蘭被瘟疫疾病毀滅。一場從外地傳來的瘟疫，奪去了樓蘭城內十之八九居民的生命，僥倖存活的人紛紛逃離樓蘭，遠避他鄉。
樓蘭古國在公元前176年前建國，公元630年卻突然神祕消失，共有800多年的歷史。
