樓蘭古國消失可能有多種原因造成的：
環境惡化：樓蘭為絲綢之路的必經之地，遊牧國家經常在樓蘭國土上挑起戰爭，使水利設施和植被受到嚴重破壞。據《水經注》記載，東漢以後，樓蘭嚴重缺水，水資源的缺乏使得樓蘭古城居民只得棄城出走，留下死城一座，樓蘭終於被沙丘湮沒；羅布泊的南北遊移：斯文·赫定認為，羅布泊南北遊移的周期是1500年左右，3000多年前有一支歐洲人種部落生活在樓蘭地區，1500多年前樓蘭再次進入繁榮時代，這都和羅布泊遊移有直接關係；絲綢之路北道的開闢：哈密、吐魯番的絲綢之路北道開通後，經過樓蘭的絲綢之路沙漠古道被廢棄，樓蘭也隨之失去了往日的光輝；消失於戰爭：公元五世紀後樓蘭開始衰弱，北方強國入侵，樓蘭城破，後被遺棄；生物入侵：一種從兩河流域傳入的螻蛄昆蟲，在樓蘭沒有天敵，生活在土中，能以樓蘭地區的白膏泥土為生，成群結隊地進入居民屋中，人們無法消滅它們，只得棄城而去。
