16世紀30年代，西班牙殖民者弗朗西斯科·皮薩羅征服祕魯以後，派阿爾馬格羅於1535年侵入智利。因遭印第安人襲擊，1538年逃回祕魯。1540年，皮薩羅又派巴爾迪維亞再次侵入智利，陸續建立聖地亞哥、康塞昔西翁和瓦爾迪維亞等城鎮，智利遂淪為西班牙殖民地。
此後，印第安人繼續堅持戰鬥，其中間勞坎人長期控制著比奧比奧河門南的領土，智利初由祕魯總督管轄，1778年西班牙王室設定智利都督府和檢審庭，作為智利的最高統治機構。殖民統治時期，智利經濟以農業為主，生產小麥、玉米。畜牧業也佔有重要地位。西班牙殖民者侵佔大片土地，推行委託監護制，強迫印第安人從事農業勞動或採掘貴重金屬。
